Autyzm jest zło­żo­nym zabu­rze­niem roz­wo­jo­wym, któ­re wpły­wa na spo­sób myśle­nia, prze­twa­rza­nia infor­ma­cji, komu­ni­ka­cji i rela­cji spo­łecz­nych. Cho­ciaż od lat wia­do­mo, że w auty­zmie zmie­nia się funk­cjo­no­wa­nie sie­ci neu­ro­nal­nych, to dopie­ro nie­daw­no bada­nia bio­lo­gicz­ne zaczy­na­ją wyja­śniać, jakie mecha­ni­zmy na pozio­mie komór­ko­wym mogą leżeć u pod­staw tych róż­nic.

Jed­no z klu­czo­wych odkryć doty­czy pro­ce­su zwa­ne­go synap­tic pru­ning – usu­wa­nia nad­mia­ro­wych połą­czeń ner­wo­wych w trak­cie roz­wo­ju mózgu. Bada­nie opu­bli­ko­wa­ne w Neu­ron (2014) poka­za­ło, że jeśli w neu­ro­nach zabu­rzo­ny jest pro­ces auto­fa­gii, to usu­wa­nie synaps (czy­li mikro­sko­pij­nych połą­czeń mię­dzy neu­ro­na­mi) nie prze­bie­ga pra­wi­dło­wo. To z kolei pro­wa­dzi do nad­mia­ru synaps w korze mózgo­wej i zmian w funk­cjo­no­wa­niu sie­ci ner­wo­wych.

Synapsy: budowanie i przekształcanie sieci nerwowych

Synap­sy to miej­sca komu­ni­ka­cji mię­dzy komór­ka­mi ner­wo­wy­mi. Już we wcze­snym roz­wo­ju mózg two­rzy znacz­nie wię­cej synaps, niż jest mu osta­tecz­nie potrzeb­ne. Ten nad­miar jest następ­nie suk­ce­syw­nie usu­wa­ny w pro­ce­sie synap­tic pruning.

Pru­ning nie jest przy­pad­ko­wym „cię­ciem”. To selek­tyw­ny pro­ces, któ­ry wzmac­nia połą­cze­nia uży­wa­ne i usu­wa te, któ­re są zbęd­ne. Dzię­ki nie­mu powsta­ją wydaj­ne i pre­cy­zyj­ne sie­ci neu­ro­nal­ne, któ­re umoż­li­wia­ją spraw­ne prze­twa­rza­nie infor­ma­cji, ucze­nie się i adap­ta­cję do środowiska.

Rola autofagii: wewnętrzne „sprzątanie” neuronów

Auto­fa­gia to mecha­nizm bio­lo­gicz­ny, w któ­rym komór­ka usu­wa zuży­te lub nie­po­trzeb­ne ele­men­ty. W neu­ro­nach auto­fa­gia poma­ga nie tyl­ko usu­wać uszko­dzo­ne struk­tu­ry, ale rów­nież kon­tro­lo­wać licz­bę i jakość synaps.

Bada­nia poka­za­ły, że jeśli pro­ces auto­fa­gii jest zabu­rzo­ny, np. przez nad­mier­ną aktyw­ność biał­ka mTOR (klu­czo­we­go regu­la­to­ra meta­bo­li­zmu komór­ko­we­go), neu­ro­ny zaczy­na­ją gro­ma­dzić zbyt wie­le synaps. Ukry­ty nad­miar połą­czeń może pro­wa­dzić do cha­otycz­nej aktyw­no­ści neu­ro­nal­nej, ponie­waż sygna­ły ner­wo­we prze­pły­wa­ją przez zbyt wie­le nie­opty­mal­nych „ście­żek” jednocześnie.

Autyzm a nadmiar synaps

Zaczy­na sie we wcze­snym dzie­ciń­stwie, oso­by neu­ro­ty­po­we tra­cą oko­ło 50% połą­czeń, a oso­by w spek­trum oko­ło 16%.

W bada­niach na mode­lach zwie­rzę­cych wyka­za­no, że gdy auto­fa­gia jest ogra­ni­czo­na, docho­dzi do:

• upo­rczy­we­go zacho­wa­nia synaps, któ­re nor­mal­nie powin­ny zostać usunięte,
• zbyt dużej licz­by połą­czeń ner­wo­wych w korze mózgowej,
• zmian w spo­so­bie, w jaki neu­ro­ny komu­ni­ku­ją się mię­dzy sobą.

To przy­po­mi­na obser­wa­cje z badań mózgu osób z auty­zmem, gdzie czę­sto stwier­dza się więk­szą gęstość den­dry­tycz­nych kol­ców (czy­li ele­men­tów synap­tycz­nych). Nad­miar połą­czeń może wpły­wać na rów­no­wa­gę mię­dzy pobu­dze­niem a hamo­wa­niem w sie­ciach neu­ro­nal­nych, co jest klu­czo­we dla inte­gra­cji sen­so­rycz­nej, funk­cji wyko­naw­czych, ucze­nia się i ela­stycz­no­ści poznawczej.

Jak nadmiar synaps może wpływać na zachowanie?

Jeśli w mózgu pozo­sta­je zbyt wie­le synaps, efek­ty dzia­ła­nia sie­ci neu­ro­nal­nych mogą się róż­nić od tego, co obser­wu­je­my u osób bez zabu­rzeń rozwojowych:

• Prze­twa­rza­nie infor­ma­cji może być mniej selek­tyw­ne – sygna­ły ner­wo­we „roz­pra­sza­ją się” po wie­lu połą­cze­niach zamiast pły­nąć przez zop­ty­ma­li­zo­wa­ne ścież­ki. To może utrud­niać fil­tro­wa­nie bodź­ców i sku­pie­nie uwagi.
• Rów­no­wa­ga mię­dzy pobu­dze­niem a hamo­wa­niem może być zabu­rzo­na – nad­miar pobu­dzeń może pro­wa­dzić do nad­wraż­li­wo­ści sen­so­rycz­nej lub trud­no­ści w hamo­wa­niu nie­istot­nych reakcji.
• Ucze­nie się i adap­ta­cja mogą prze­bie­gać ina­czej – struk­tu­ry sie­ci ner­wo­wych, któ­re są słab­sze i mniej spre­cy­zo­wa­ne, mogą wpły­wać na to, jak wspo­mnie­nia i sche­ma­ty zacho­wań są kształ­to­wa­ne i modyfikowane.

Te zmia­ny nie są jed­no­znacz­nie „defek­tem”, lecz raczej inny spo­sób orga­ni­za­cji sie­ci neu­ro­nal­nych, któ­ry może mieć kon­se­kwen­cje funkcjonalne.

Rola mTOR: regulator „pracy sprzątacza”

mTOR to biał­ko, któ­re regu­lu­je wie­le aspek­tów meta­bo­li­zmu komór­ko­we­go, w tym auto­fa­gię. Gdy mTOR jest nadak­tyw­ny, hamu­je auto­fa­gię, co pro­wa­dzi do zatrzy­ma­nia pro­ce­su usu­wa­nia nad­mia­ro­wych łączeń. W tym mode­lu neu­ron dzia­ła tak, jak­by zatrzy­mał sys­tem recy­klin­gu – gro­ma­dzi „sta­re i nie­po­trzeb­ne elementy”.

W nor­mal­nym roz­wo­ju hamo­wa­nie mTOR i uru­cho­mie­nie auto­fa­gii poma­ga­ją neu­ro­no­wi dosto­so­wać swo­ją sieć do infor­ma­cji pły­ną­cych z doświad­czeń i śro­do­wi­ska. Gdy ten mecha­nizm nie dzia­ła, sieć neu­ro­nal­na może zostać „zamro­żo­na” w mniej opty­mal­nej konfiguracji.

Co to oznacza dla zrozumienia autyzmu?

Mecha­ni­zmy zwią­za­ne z auto­fa­gią i mTOR nie są jedy­nym czyn­ni­kiem, któ­ry deter­mi­nu­je funk­cjo­no­wa­nie osób z auty­zmem. Autyzm jest zło­żo­nym spek­trum, na któ­re wpływ mają geny, śro­do­wi­sko i pro­ce­sy roz­wo­jo­we. Jed­nak to bada­nie dostar­cza bio­lo­gicz­ne­go wglą­du w to, jak poje­dyn­czy mecha­nizm na pozio­mie komór­ko­wym może wpły­wać na orga­ni­za­cję mózgu.

Zro­zu­mie­nie, że róż­ni­ce w licz­bie i orga­ni­za­cji synaps mogą wyni­kać z zabu­rzeń pro­ce­sów „sprzą­ta­nia” w neu­ro­nach, poma­ga połą­czyć obser­wa­cje bio­lo­gicz­ne z doświad­cze­nia­mi beha­wio­ral­ny­mi osób ze spek­trum auty­zmu. To tak­że wska­zu­je kie­run­ki poten­cjal­nych przy­szłych badań i stra­te­gii wspar­cia, któ­re mogły­by wpły­wać na rów­no­wa­gę sie­ci neuronalnych.

Podsumowanie

Bada­nia nad auto­fa­gią i mecha­ni­zmem mTOR poka­zu­ją, że nie­pra­wi­dło­we usu­wa­nie nad­mia­ro­wych synaps w okre­sie roz­wo­ju może pro­wa­dzić do zmian w funk­cjo­no­wa­niu sie­ci neu­ro­nal­nych, któ­re przy­po­mi­na­ją te obser­wo­wa­ne w auty­zmie. Nad­miar synaps może wpły­wać na spo­sób prze­twa­rza­nia infor­ma­cji, inte­gra­cji sen­so­rycz­nej i ela­stycz­no­ści zacho­wa­nia. Choć autyzm ma wie­le przy­czyn, mecha­ni­zmy regu­lu­ją­ce licz­bę synaps dają bio­lo­gicz­ne uza­sad­nie­nie róż­nic w funk­cjo­no­wa­niu, któ­re obser­wu­je­my u osób ze spektrum.

Na pod­sta­wie arty­ku­łu nauko­we­go „Loss of mTOR-Dependent Macro­au­to­pha­gy Cau­ses Autistic-Like Synap­tic Pru­ning Defi­cits” opu­bli­ko­wa­ne­go w Neu­ron (2014) — https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(14)00651–5